2020年1月8日，Nature Communications杂志（IF=12.35）在线发表了厦门大学医学院抗癌研究中心胡天惠教授、占艳艳副教授团队的最新研究成果“ULK1 Phosphorylates Exo70 to Suppress Breast Cancer Metastasis”。该论文首次揭示了胞外分泌复合体重要成员Exo70在乳腺癌中受到ULK1和ERK1/2的双重磷酸化调控，从而使得乳腺癌细胞可以根据外环境来决定潜伏还是发动侵袭转移，为乳腺癌的治疗提供了新的理论基础。

乳腺癌是威胁女性生命健康的“头号杀手”，而远处转移是乳腺癌患者死亡的主要原因。因此，了解乳腺癌如何发动侵袭和转移，对于有效治疗乳腺癌、延长病人生存期具有重要意义。近期研究发现自噬激酶ULK1的表达与乳腺癌淋巴结转移状态呈负相关，但其作用及调控机制尚不清楚。本研究中，该团队发现ULK1通过结合并磷酸化胞泌蛋白复合体关键亚基Exo70来抑制乳腺癌转移。ULK1对Exo70上Ser47，Ser59和Ser89位点的磷酸化，严重地削弱了Exo70的自身寡聚化和与其它胞外分泌复合体亚基的结合，进而减少了细胞运动伪足形成以及基质金属蛋白酶的分泌，从而抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。有意思的是，已有报道胞外信号调控激酶ERK1/2通过磷酸化Exo70上Ser250位点来促进乳腺癌细胞的侵袭转移。于是胡天惠与占艳艳团队继续对不同激酶对Exo70的不同调控进行了深入研究，发现当Exo70被ERK1/2磷酸化时，会抑制ULK1对它的磷酸化。因此他们提出，在营养贫乏的环境下，ULK1活化并抑制Exo70功能以保持乳腺癌细胞处于“休眠”状态；而当细胞处于生长刺激时，ERK1/2对Exo70 Ser250位点的磷酸化不仅能促进胞外分泌复合体的组装，并且阻断了ULK1对Exo70的抑制性磷酸化，有助于维持乳腺癌细胞的侵袭转移。

该论文的研究成果是在国家自然科学基金和福建省基金的资助下，与美国宾夕法尼亚大学和清华大学共同协作完成的。本论文的通讯作者为占艳艳副教授、郭巍教授和胡天惠教授。医学院博士生毛丽媛、占艳艳副教授、吴斌博士和医学院博士生于强为共同第一作者。

胡天惠和占艳艳研究团队主要从事恶性肿瘤侵袭转移的机制研究以及相关药物研发，课题组近期在Molecular Cancer, Oncogene, Lab Investigation等国际知名期刊上高水平论文多篇，获得多个国家自然科学基金、福建省自然科学基金和厦门市科技项目资助。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-019-13923-7

（医学院）

责任编辑：黄伟彬