清华新闻网11月15日电 11月8日，清华大学生命学院江鹏课题组在《自然·通讯》（Nature Communications）期刊发表了题为《TAp73通过调控磷酸果糖激酶促进瓦博格效应和肿瘤细胞增殖》（TAp73-induced phosphofructokinase-1 transcription promotes the Warburg effect and enhances cell proliferation）的研究论文，为揭示TAp73蛋白在人类肿瘤中令人困惑的功能特征提供了实验证据，同时为临床治疗TAp73高表达肿瘤提供了潜在的药物靶点。

图a，利用碳13标记的葡萄糖代谢流分析TAp73野生型细胞和TAp73缺陷细胞，以及ΔNp73野生型与ΔNp73缺陷细胞的葡萄糖酵解活性。图b，Seahorse实验分析对照组细胞，TAp73敲低和磷酸果糖激酶PFKL过表达的肿瘤细胞的胞外酸化率(ECAR)。图c,TAp73和PFKL基因在不同结肠癌病人的表达分析。图d，小鼠成瘤实验表明PFKL的过表达可以回补TAp73缺失肿瘤细胞的成瘤能力。

瓦博格效应是肿瘤的重要代谢特征。但是，肿瘤细胞如何调控这一效应至今仍然不是很清楚。TAp73是肿瘤抑制因子p53家族蛋白。但与p53完全不同的是，TAp73在很多人类肿瘤中都存在高表达的现象，并且极少发生突变。这一现象暗示，TAp73并不像人们普遍认为的那样拥有肿瘤抑制的功能。相反，在人体内，其可能对肿瘤的发生、发展具有促进作用。

2013年，课题组的一项研究发现，TAp73通过调控磷酸戊糖途径的限速酶（Glucose 6-phoshpate dehydrogenase,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶）的表达，增强肿瘤细胞的生物合成，抗氧化和增殖能力。但是，磷酸戊糖途径活性的恢复并不能完全回补TAp73缺失肿瘤细胞的增殖表型，因而，应当存在磷酸戊糖途径以外的其它代谢机制介导了TAp73的致癌功能。为了探索这个问题的答案，课题组近期系统地研究了TAp73在肿瘤代谢中的调控作用。本项研究工作发现，TAp73同时还参与了肿瘤细胞对糖酵解途径的调控。

深入的体内、体外分子机制研究、以及临床样本分析表明，TAp73可以通过转录的方式上调糖酵解过程中的第一个限速酶-磷酸果糖激酶（phosphofructokinase-1）的表达，进而促进肿瘤细胞糖酵解活性和乳酸的释放，促进了瓦博格效应。磷酸果糖激酶的激活导致了ATP的大量合成，增强了肿瘤的抗氧化能力。更为重要的是，磷酸果糖激酶的激活在小鼠体内可以恢复TAp73缺失肿瘤细胞的成瘤能力。这项研究揭示了TAp73是肿瘤细胞调控葡萄糖代谢的重要因子，为解释其在人类肿瘤中令人困惑的功能特征提供了实验证据，也为临床治疗TAp73高表达肿瘤提供了潜在的药物靶点。

清华大学生命学院2014级博士生李乐和2013级本科生李丽佳为该论文的共同第一作者。清华大学生命学院江鹏研究员为论文通讯作者，宾夕法尼亚大学杨小鲁（Xiaolu Yang）教授和北京协和医学院杜文静教授为论文的共同通讯作者。该研究由国家自然科学基金委、教育部、生命科学联合中心博士研究生项目（CLS项目）提供的经费支持。

论文链接：

http://www.nature.com/articles/s41467-018-07127-8

供稿：生命学院 编辑：华山 审核：襄楠