【医学与健康科技创新工程快报】第39期

胡卓伟研究团队针对结肠癌发病的分子机制研究

取得突破性进展

结肠癌发病率在全球居高不下，近年来在我国也呈上升趋势。由于其发病机制复杂且发病过程不清，目前临床上针对结肠癌术后患者的治疗仍主要采用以5-氟尿嘧啶+奥沙利铂（FOLFOX）或卡培他滨+奥沙利铂（XELOX）等细胞毒类药物为主的化学疗法。该类药物毒副作用强、靶向性差，且容易产生耐药。这些缺陷往往在没有起到良好疗效的同时反而增加患者痛苦。这些现象敦促科研人员进一步探索结肠癌的发病机制、寻找潜在的治疗靶点和药物。国际胃肠道疾病权威期刊《胃肠病学》（Gastroenterology）于2018年10月24日在线发表了药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室胡卓伟研究员团队的研究成果：假性激酶TRIB3（Tribbles homolog 3）通过与Wnt信号通路效应分子-catenin及TCF4形成异源三聚体，增强Wnt/-catenin信号通路活性，从而增强和维持了结肠癌干细胞特性，促进结肠癌发生、发展及对化疗药物的耐受。这一发现为结肠癌的治疗提供了新的治疗概念及药物靶点。胡卓伟研究员为该论文的通讯作者，花芳研究员及博士研究生尚爽为共同第一作者，共同参与研究的还有药物所硕士研究生杨雨薇等，肿瘤医院张海增教授及其博士生徐田磊在临床样本方面给予大力支持。

近年来，胡卓伟研究团队围绕假性激酶蛋白TRIB3在肿瘤发生、发展中的作用和机制开展了多项研究。该团队的研究工作发现TRIB3通过形成TRIB3–PML-RARa、TRIB3–SMAD3及TRIB3–P62等不同蛋白-蛋白相互作用复合物，促进白血病、肝癌、黑色素瘤等多种实体瘤的发生、发展。该团队新近发表在《胃肠病学》的研究工作发现TRIB3与结肠癌关键促癌信号Wnt/-catenin呈正相关关系。利用近年来新兴的结肠癌类器官和肿瘤球3D培养体外模型；以及肿瘤干细胞频率测算、Apc^Min转基因小鼠自发结肠癌、致癌致炎剂诱导的结肠癌等体内模型，该团队的工作进一步证实TRIB3通过与-catenin/TCF4形成异源三聚体发挥促进结肠癌发生、发展的作用。在阐明TRIB3促结肠癌分子机制的基础上，该团队研究人员针对-catenin/TRIB3的蛋白相互作用设计并筛选获得可靶向结合-catenin的先导化合物。该先导物解除TRIB3与-catenin之间的相互作用，进而抑制-catenin/TCF4转录复合物形成、降低其转录活性，并降低TRIB3的表达水平。充分的实验证据显示，该多肽不但可显著抑制结肠癌患者来源的肿瘤类器官生长，降低多种结肠癌细胞系的增殖及迁移能力；在多种体内结肠癌模型中也显示出良好的抑癌作用。令人惊喜的是，该多肽与化疗药物5-氟尿嘧啶联用后，可显著增强结肠癌耐药株对化疗药物的反应性。

图注：TRIB3与-catenin、TCF4形成异源三聚体，上调Wnt/-catenin信号通路活性；     -catenin正调控TRIB3表达。该正反馈调节环路共同增强结肠癌干细胞特性促进结肠癌发生。

这项研究从全新角度阐释了结肠癌发病的分子机制，不但鉴定和发现了TRIB3与-catenin—  TCF4相互作用这一结肠癌治疗的潜在新靶点，更研发出了靶向该相互作用的治疗性多肽，展现了分子机制研究向临床应用转化的潜力。此项研究成果主要由胡卓伟教授研究团队完成，并获得了多项国家自然科学基金和中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-1-007; 2016-I2M-3-008 ;2016-I2M-1-011)的资助。目前靶向蛋白-蛋白相互作用是药物研发的新兴和热点领域，并已显示出巨大的应用前景和潜在经济价值，这一发现为克服结肠癌患者耐药问题提供了新的思路与策略。

论文链接：https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.10.031

（药物研究所）