在基因的世界里，mRNA （信使核糖核酸）修饰被认为在基因表达转录后调控过程发挥重要作用，存在着广泛的化学修饰，如 m6A、m5C、m1Am、ac4C 等。2018年，美国科学家 Arango D 等人首次报道了 mRNA 上存在 ac4C，也就是乙酰化修饰方式，功能上它可以促进 mRNA 翻译上调 mRNA 稳定性。但目前在癌症领域尚未见 mRNA 乙酰化修饰的相关报道。

“过去研究中，肿瘤患者尿液里ac4C会多一些，但对它在癌症进展过程中的功能研究是一个空白。”李汛解释，90%肿瘤病人的死亡与肿瘤转移有关，也就是细胞的迁移和转移。

团队成员进行肿瘤细胞培养实验

2018年，团队成员第一临床医学院2016级本科生张异淦关注到 Arango D 等人的最新发现，想到以甘肃高发肿瘤胃癌为模型展开系统研究。历时三年多，团队发现目前唯一已知RNA乙酰化写入蛋白NAT10在胃癌中表达广泛上调，NAT10上调与患者预后不良及淋巴结转移密切相关。进一步的细胞及动物实验结果揭示，NAT10蛋白可以促进胃癌细胞EMT（上皮-间充质转化）及体内转移。在机制研究方面，团队利用acRIP技术构建了NAT10蛋白相关的胃癌细胞ac4C修饰图谱，并鉴定出NAT10介导的mRNA ac4C修饰的下游调控靶标— COL5A1。研究进一步证明NAT10蛋白可直接与COL5A1 mRNA相互作用，通过上调位于COL5A1 mRNA分子3‘-UTR区的ac4C位点修饰水平从而维持COL5A1 mRNA稳定性上调COL5A1表达。

本文的科学示意图

该项研究探索了胃癌演进、肿瘤转移的分子机理，为通过靶向干预NAT10和ac4C通路从而抑制肿瘤演进提供了新的策略。

甘肃是全国肿瘤高发地区，以肝癌、胃癌为代表的消化系统恶性肿瘤发病率处于全国前列，并且全世界的胃癌发病率居全球恶性肿瘤第5、病死率居第4。李汛介绍，解决肿瘤临床问题的“总开关”在于通过深入揭示肿瘤内在的生物学机制，促进肿瘤治疗的科研进程，从而开发相关小分子抑制剂或免疫类药物。

近日，该项研究成果在期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（《信号转导与靶向治疗》）在线发表《NAT10 promotes gastric cancer metastasis via N4-acetylated COL5A1》（《NAT10通过在COL5A1 mRNA上写入N4-乙酰化修饰促进胃癌转移》），系统阐释了NAT10介导的mRNA 乙酰化修饰促进胃癌细胞上皮—间质转化 (EMT) 和转移的机制作用，是国际上关于mRNA乙酰化修饰参与癌症进展的机制方面的研究成果。

兰州大学第一医院李汛教授是该研究成果通讯作者，袁文臻主任医师、王一青副研究员以及兰州大学生命科学学院李祥锴教授为共同通讯作者，兰州大学第一临床医学院张异淦为第一作者。该研究受到甘肃省重大科研项目、甘肃省科技引领项目、以及国家自然科学基金的资助。

据悉，该研究是兰州大学第一医院医学前沿创新研究中心成立以来第三篇重大科研成果，也是第一个重要原创研究成果。除上述作者外兰州大学第一医院医学前沿创新研究中心金卫林教授、唐建明教授也在该项目执行过程中发挥重要作用。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41392-021-00489-4