发生在基因启动子区的转录起始过程是基因表达调控的核心，决定着细胞的命运，影响众多生理病理过程。以RNA聚合酶II（Pol II）为核心的转录前起始复合物（preinitiation complex，PIC），识别几乎所有编码基因和大部分非编码基因的启动子区，响应各种转录调控信号，起始基因转录。在今年4月初，复旦大学生物医学研究院/附属肿瘤医院徐彦辉团队在《科学》（Science）杂志报道了包含TFIID的转录前起始复合物结构（https://science.sciencemag.org/content/early/2021/03/31/science.aba8490），揭示了启动子识别及PIC装配的动态过程，该工作一经发表就得到了国内外广大同行的高度认可。

在上世纪90年代，科学家们发现一个功能非常重要的转录共激活因子，命名为中介体（Mediator）。Mediator由26个蛋白所组成，分子量1.5兆道尔顿（MDa）。由于人体中绝大多数活跃基因都需要Mediator才能够实现高表达。因此，对Mediator及PIC-Mediator复合物的研究是转录领域的核心。

5月6日，《科学》（Science）杂志在线发表了徐彦辉课题组的研究长文（Research Article）《人源中介体复合物及其结合转录前起始复合物的结构研究》（“Structures of the human Mediator and Mediator-bound preinitiation complex”），报道了首个结构与功能完整的PIC-Mediator复合物。结构分析揭示了PIC-Mediator的动态组装过程以及Mediator调控Pol II CTD磷酸化的分子机制。该项工作与徐彦辉团队近期关于PIC的研究相呼应（https://science.sciencemag.org/content/early/2021/03/31/science.aba8490），较为全面地回答了转录起始过程的若干重要科学问题，是国内分子生物学领域的又一重大突破性成果。

该项工作首先报道了人源Mediator复合物近原子分辨率的冷冻电镜结构，首次把26个Mediator亚基进行完全定位和建模（图1），为后续结构功能研究奠定了坚实基础。研究发现Mediator的Tail模块可呈现延展构象（Extended）和弯折构象（Bent），两个构象的Mediator被分别命名为MED-E和MED-B。其中，MED-E与以往报道的结构相似，而MED-B构象是首次发现，表明Mediator本身的动态性。

图1: 本项研究基于TFIID的完整PIC-Mediator复合物（左），中间为何源组近期发表的基于TBP的PIC-Mediator，

右侧为徐彦辉组今年4月份发表的基于TFIID的PIC。

（参考文献：Chen, X., Qi, Y., Wu, Z., Wang, X., Li, J., Zhao, D., Hou, H., Li, Y., Yu, Z., Liu, W.,Wang, M., Ren, Y., Li, Z., Yang, H., and Xu, Y.* (2021). Structural insights into preinitiation complex assembly on core promoters. Science. 372(6541):eaba8490.）

TFIID赋予了PIC-Mediator结构和功能的完整性。在PIC-Mediator整体结构中，Mediator和TFIID分别位于TFIIH的上下两面，两者共同结合并稳定TFIIH，使TFIIH中CDK7激酶和XPB移位酶在PIC-Mediator中正确定位并发挥活性。其中XPB推动启动子DNA进入Pol II催化中心开始转录，而CDK7磷酸化Pol II的CTD允许Pol II聚合酶离开启动子区进入转录延伸，二者的活性是转录起始所必须的。TFIID还赋予了PIC-Mediator组装的高度动态性。通过两种代表结构进行比对，可看出PIC-Mediator各个部分都不同程度的发生了模块重排，使其更好地适应高度动态的转录起始过程。上述发现在基于TBP的PIC-Mediator系统中并未被报道，说明TFIID在转录起始超级复合物PIC-Mediator的组装和发挥功能中的关键作用。