新瓶装旧酒，浙大学者为抗癌药做新型“伪装”

2019-07-09 0 新闻公告来源：浙江大学新闻网

抗癌药物到达肿瘤内部释放，需要经过血液循环、肿瘤组织内积蓄和扩散、进而被肿瘤细胞内吞等过程。这一过程中山一重水一重，而且路上充满风险——有的水溶性差使得药效无法发挥，有的像没头苍蝇找错了肿瘤所在的位置不能精准释放，有的则“出师未捷身先死”早早被体内的免疫系统察觉当作敌人直接被消灭掉了。

为了让抗癌药物在体内更好的循环、有更好的疗效或者降低抗癌药物对正常组织的杀伤性，利用纳米材料包载抗癌药物构筑纳米药物，是当今的研究热点。

近日，浙江大学黄飞鹤教授、毛峥伟教授和美国国立卫生研究院喻国灿博士团队，研制出一种构筑超分子多肽的新方法，其可控的多肽自组装拥有多种形貌并可用于癌症的光动力治疗中。这种新型药物递送体系，将光动力治疗的光敏剂-卟啉装入新型结构“潜艇”，进而给药直达肿瘤细胞。

这项研究近日被国际知名杂志《自然·通讯》（Nature Communications）报道，第一作者为浙江大学化学系博士生朱黄天之，共同通讯作者为浙江大学化学系黄飞鹤教授、高分子系毛峥伟教授和美国国立卫生研究院喻国灿博士。

内源性物质制造运药“货船”

做癌症化疗药物的“伪装”，其实过去科研人员用传统的高分子材料，早就给光敏剂卟啉做过并用于光动力治疗，但这类纳米药物很多被体内循环或免疫系统阻碍，治疗效果不佳或有免疫毒性。

于是，科研人员就想到能否用生物内源性的物质来构筑药物载体？研究人员很快锁定了利用多肽制造“货船”用于伪装。多肽是基于内源性氨基酸的生物材料（氨基酸也是构成蛋白质的分子），具有生物相容性好、细胞吞噬效率高、免疫毒性低等优点，是生物化学领域中纳米功能材料的最佳选择之一。

确定使用多肽后，研究人员就要开始设计这个“伪装者”了。多肽的亲水端是肿瘤细胞靶向序列，作为“导航仪”用于确定行进方向到达肿瘤组织。多肽疏水的部分用于构筑两亲组装体和载药。两者以可交联的序列连接，用于在后续的形貌转变中起到定型的作用。

为了更好地控制药物的包载和纳米材料的形貌，科研人员创新地将柱[5]芳烃引入用于调控组装过程及组装形貌。作为正五边形的环状化合物的柱[5]芳烃，中间的空腔可以容纳客体分子，能赋予载药“货船”温度响应性，从而更方便的对纳米材料进行调控。

“多肽与柱芳烃组成纳米粒是一种全新的材料构筑方式。”黄飞鹤介绍，要给柱[5]芳烃修饰上甘醇链，才能让柱[5]芳烃有更好的生物相容性。

图1文中所用多肽的序列和柱[5]芳烃衍生物的结构式

加热自组装变身成为“潜艇”

自组装是小分子通过非共价作用力自发组装成为大的组装体的过程。打个比方说建房子，小分子就是一个个砖块，组装体就是砖块垒成的房子，非共价作用力就是粘砖块的水泥。

多肽用于生物材料已经有许多报道，但是多肽组装体的形貌调控依旧是一大难点。在不共价修饰多肽的情况下，其组装形貌大多为纳米线，且形貌无法随外界刺激而转变。纳米线不利于被细胞摄取吞噬，药物没法进入细胞依旧没有治疗效果。

于是科研人员利用被甘醇链修饰的柱[5]芳烃，通过非共价作用力构筑超分子多肽。得到的超分子多肽在加热后会因为柱[5]芳烃从亲水变成疏水，“变身”成为球形的纳米粒子结构。

在加热的过程中，亲水的导航仪倾向于排布在纳米粒子的外表面，依旧能起到导航作用。与此同时，作为疏水化合物的卟啉在此时混入载药体系，被疏水的纳米粒子内核所包载，这时候新结构的抗癌纳米药物就制成了。毛峥伟表示，组装形貌调控就是一个重要的创新，多肽的组装形貌从纳米线变成纳米粒子，可以做更多的生物实验。

然而，用于生物实验的纳米材料必须在37摄氏度左右使用，因此需要降温。但是降温后纳米粒又会因为柱[5]芳烃变得亲水而散掉回复原位，怎么办？还记得刚开始设计的交联序列么，这些半胱氨酸残基在氧气中加热时会被氧化为胱氨酸，把多肽链牢牢链接在一起。因此即便温度降回原位，仍是球状的“潜艇”。朱黄天之说到，这一设计使得我们的材料即使在高温组装，降低温度后组装形貌也较为稳定，可用于后续的生物实验。