恶性肿瘤已严重威胁人类健康和生命，现有的治疗手段远远未能满足临床需求。厦门大学研究团队联合浙江养生堂生物科技有限公司、养生堂有限公司进行协同攻关，研制出新一代肿瘤免疫治疗药物——“注射用重组人PD-1抗体单纯疱疹病毒”。该抗肿瘤新药已通过国家药监局的临床试验审批，用于试验性治疗可进行瘤内注射、静脉滴注或胸/腹腔局部给药的多种恶性肿瘤，目前正在开展I期临床试验，有望造福更多的肿瘤患者。

溶瘤病毒疗法是一种利用具有天然溶瘤活性或基因工程修饰的病毒对肿瘤细胞进行特异性杀伤，释放肿瘤相关抗原激活机体产生抗肿瘤免疫应答的免疫治疗方法。目前已有T-VEC为代表的溶瘤病毒药物获批上市。尽管溶瘤病毒疗法在临床治疗和实验研究中展现出一定的肿瘤治疗效果，但其疗效很大程度受到肿瘤免疫抑制性微环境的限制。为了突破该限制，研究团队深入探究溶瘤病毒治疗过程中肿瘤微环境免疫特征，提出“溶瘤病毒+免疫检验点抗体”原位协同增效的治疗策略，成功构建出重组表达PD-1单链抗体的新一代溶瘤病毒，通过溶瘤病毒在肿瘤内靶向递送免疫检验点抗体，使其不仅具有PD-1抗体逆转T细胞耗竭的优点，还能使溶瘤病毒疗法的效用最大化，实现了“双药合一，协同增效”的肿瘤免疫治疗效果。

研发肿瘤治疗新药，不仅需要证明药物安全有效，还需要阐明其抗肿瘤作用机制，这将决定该药物在肿瘤治疗中运用的深度和广度。因此，研究团队基于细胞模型和动物模型开展了大量的研究实验，取得了一系列新发现。

研究发现，重组表达PD-1单链抗体的溶瘤病毒具有“双药合一”抗肿瘤的突出优势，提高肿瘤治愈率。重组表达PD-1单链抗体的溶瘤病毒能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性死亡，释放损伤相关分子模式（DAMPs）来提高树突状细胞（DCs）的抗原交叉提呈能力，并促进活化的T细胞在肿瘤中浸润，从而改善肿瘤微环境，其抗肿瘤治疗效果显著优于没有重组表达PD-1单链抗体的溶瘤病毒，对荷瘤小鼠具有更高的肿瘤治愈率。

进一步研究发现，该药物主要通过介导抗肿瘤免疫应答来发挥全身性的抗肿瘤效应，实现对局部肿瘤和远端肿瘤的有效清除。研究团队在模拟晚期肝癌的双侧荷瘤小鼠模型中进行单侧肿瘤治疗，发现重组表达PD-1单链抗体的溶瘤病毒治疗能够诱导机体产生高效的全身性抗肿瘤特异性免疫应答，实现治疗侧肿瘤和远端未治疗侧肿瘤的有效清除，并且治愈后的小鼠具有长效的抗肿瘤免疫记忆，能抵抗相同肿瘤细胞的再次攻击。

相关成果于2020年3月3日以研究论文形式在线发表于Cancer Immunology Research（《癌症免疫学研究》）期刊，为指导新型溶瘤病毒的升级改造和突破肿瘤免疫耐受提供了新的思路，为重组表达PD-1单链抗体的溶瘤病毒药物运用于肿瘤临床治疗奠定了坚实的理论基础。

厦门大学公共卫生学院夏宁邵教授和黄承浩助理教授为该论文的共同通讯作者，博士生林超龙和任文峰为该论文的共同第一作者。该研究获得了国家自然科学基金、国家科技重大专项的资助。

（公共卫生学院）

论文链接：https://cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2020/03/03/2326-6066.CIR-19-0628

责任编辑：林济源