华西医院邵振华-颜微团队联合苏昭铭团队揭示脂质受体S1PR1和S1PR5识别药物的药理学机制
1-磷酸鞘氨醇 (S1P) 是细胞膜鞘脂的代谢产物,是一种无处不在的溶血磷脂信号分子,S1P通过与五种亚型S1P受体(S1PR1–S1PR5,属于G蛋白偶联受体GPCR家族)结合来调节多种生物功能,包括淋巴细胞运输、血管发育、内皮完整性和心率。S1P-S1PRs 信号通路是多种疾病的有效治疗靶点,包括自身免疫性疾病、炎症、癌症甚至 COVID-19。目前,已有四款S1PRs调节剂获批上市,适应症主要集中于自身免疫系统疾病包括多发性硬化症(MS)和溃疡性结肠炎。
由于五种亚型的S1PRs序列高度同源,药物容易产生脱靶效应引起副作用。例如,第一代药物芬戈莫德是S1PR1和S1PR5的双重受体调节剂,受体选择性低,且由于激动S1PR3,从而引起心动过缓、房室传导阻滞等临床不良反应。寻找高活性和高选择性的新药物是人们一直追求的目标。因此,了解S1PRs的药物识别模式和信号转导机制对于靶向药物的研发至关重要。
近日,四川大学华西医院邵振华-颜微研究团队,联合苏昭铭教授团队,共同在Cell Research杂志在线发表了他们最新的研究成果“Structures of signaling complexes of lipid receptors S1PR1 and S1PR5 reveal mechanisms of activation and drug recognition”,在人体脂质受体信号转导研究领域取得重大进展。该研究成功解析了1-磷酸鞘氨醇 (S1P)受体S1PR1及S1PR5与多种药物及下游信号转导分子Gi蛋白三元复合物的冷冻电镜结构(图1),结合药理学实验手段揭示了S1PR受体的激活机理及配体选择性机制。
图1.S1PR1/S1PR5-Gi与不同配体的冷冻电镜三维结构
结果显示,S1PR1和S1PR5含有一个非常保守的配体结合口袋,由一个极性模块和一个疏水空腔组成。作者通过突变S1PR1和S1PR5受体中的残基并进行信号转导分析,探讨了S1PR1和S1PR5中配体选择性的可能性原因。此外,通过比较非激活态和激活态的S1PR1,作者发现药物激活受体的“双触发开关”机制,与大麻素受体CB1激活过程有“异曲同工”之处。更重要的是,S1PRs的细胞内环区域ICL2对下游效应G蛋白的选择性有决定性作用。该项研究将为多发性硬化症、系统性红斑狼疮、恶性肿瘤、新冠肺炎等疾病的药物开发和治疗提供新思路。
四川大学华西医院为本课题第一完成单位和第一通讯单位,硕士毕业生袁媛、科研助理贾国文、博士研究生吴超以及硕士毕业生汪微为本文共同第一作者;邵振华研究员、苏昭铭研究员和颜微副研究员为共同通讯作者。感谢四川大学华西冷冻电镜平台、及南方科技大学冷冻电镜中心对本项目的支持,感谢科技部、国自然、和四川大学华西医院等项目的资助。
未经允许不得转载:大学门户 » 华西医院邵振华-颜微团队联合苏昭铭团队揭示脂质受体S1PR1和S1PR5识别药物的药理学机制
相关推荐
- 国家社科基金重大专项“未来3-5年共建一带一路面临机遇、风险及挑战”举行开题报告会
- 中国建材集团总工程师彭寿院士受聘为我校讲席教授
- 教育教学改革走深走实 拔尖创新人才培养成果丰硕
- 商学院举行课程思政建设交流培训会
- 中国探月工程总设计师吴伟仁院士走进川大本科课堂
- “四川大学2019年度学术新人奖”名单出炉
- 我校科研团队已开展新冠病毒重组疫苗动物实验
- 学校举行2020-2021年度学生科技节及社会实践总结表彰会
- 四川大学宜宾园区正式开园
- 电子信息学院与华西公共卫生学院召开公共卫生健康+信息研讨会
- 我校64门课程被认定为首批国家级一流本科课程
- 川大华西医院医生为患者求助 不到一天卖完上万斤滞销纽荷尔脐橙
- 川大干部师生热议习近平总书记在庆祝中国共产党成立100周年大会上的重要讲话
- 学校举行2021年新进教职工入职培训会
- 我校杰出教授詹石窗著的《经学与儒道思想研究》获评人民出版社2020年度优秀学术著作
- 我校考古文博学院全面参与三星堆祭祀坑考古发掘
- 学校召开中层干部大会 安排部署2020年重点工作
- 华西第四医院成功开展国内顶尖水平内镜逆行阑尾炎治疗术(ERAT)
- 学校召开"基础学科拔尖学生培养计划" 2019届毕业生座谈会
- 我校科学技术发展研究院荣获四川省全面创新改革试验先进集体、四川省科技系统先进集体
新闻公告
- 校领导带队检查校园疫情防控及安全生产工作 02-22
- 学校新学期平稳有序开学 各项工作准备充分秩序井然 02-22
- 我校“江姐班”学子登上央视舞台演讲“江姐在川大” 02-22
- 校领导带队检查校园疫情防控及安全生产工作 02-22
- 学校新学期平稳有序开学 各项工作准备充分秩序井然 02-22
高考招生
- 四川大学2018年普通类本科招生章程 08-05
- 四川大学2017年普通类本科招生章程 08-05
- 四川大学2015年普通类本科招生章程 08-05
- 四川大学2016年普通类本科招生章程 08-05
- 四川大学2013年普通类本科招生章程 08-05
- 四川大学2014年普通类本科招生章程 08-05
- 四川大学2012年普通类本科招生章程 08-05
- 四川大学2007年本科生招生章程 08-05
- 四川大学2009年普通本科招生章程 08-05
- 四川大学2006年招生章程 08-05