长期使用糖皮质激素诱发糖尿病的分子机制研究取得新进展

在临床上，长期使用糖皮质激素（glucocorticoid）可发生严重不良反应，如：诱发糖尿病和脂肪肝。类固醇（steroid）诱发糖尿病的分子机制仍有争议。针对此问题，中国医学科学院基础医学研究所常永生教授课题组于2019年6月在  J.Clinical Investigation （IF 13.685）发表题为“ Dexamethasone-induced Kruppel-like factor 9 expression promotes hepatic  gluconeogenesis and hyperglycemia ”的论文，阐明了地塞米松通过诱导 Kruppel 样因子9（klf9）的表达从而促进肝脏细胞的糖异生并产生高糖血症的机制。

   在原代肝细胞中，通过 klf9 的过表达，直接结合到 Pgc1a 基因的启动子而强烈刺激该基因表达，继而激活糖异生程序。在小鼠肝脏中采用腺病毒载体介导的 klf9 过表达可显著增加小鼠的血糖水平，促使小鼠的葡萄糖耐受量低减。

   相反，klf9 突变后，地塞米松对细胞的葡萄糖输出效应消失。全身性 klf9 突变的小鼠和肝专一性 klf9 缺失的小鼠均呈现出饥饿性低血糖症状；在糖尿病小鼠模型（ob/ob和db/db）中减少肝 klf9，可明显降低血糖水平。在小鼠模型中，肝 klf9 缺陷可减轻由长期使用地塞米松所诱发的高血糖症状。

以上结果表明，Kruppel样因子9（klf9）对肝细胞葡萄糖代谢具有调节作用，可作为糖皮质激素诱发糖尿病机制的重要鉴定指标。

   本文研究始于2010年，集成了本实验室10位研究生的相关工作，期间医科院药物所、协和医院和北大医学部等单位的专家参与协作。

（基础医学研究所）