【创新工程进展快报第107期】放射医学研究所刘鉴峰团队

在原位自组装前药逆转耐药上取得新进展

2021年4月23日，中国医学科学院放射医学研究所刘鉴峰团队在《Advanced Functional Materials》在线发表了题为 “In Situ Supramolecular Self-Assembly of Pt(IV) Prodrug to Conquer Cisplatin Resistance” 的论文，报道了一种在肿瘤部位原位形成超分子组装体、可完全逆转顺铂耐药的四价铂前药。

顺铂是多种肿瘤化疗的一线药物，肿瘤细胞在反复接触顺铂之后会产生由药物摄取减少、耐药相关通路被激活等引起的顺铂耐药问题。虽然将顺铂改造成四价铂前药可以在一定程度上增加肿瘤细胞对铂类药物的摄取，但由于耐药机制极其复杂，设计可以实现多种作用模式相互协同的四价铂前药仍然是一个巨大挑战。

刘鉴峰研究员团队利用细胞癌变之后细胞膜表面碱性磷酸酶表达会显著增多的特点，将市售的顺铂共价连接到非甾体抗炎药萘普生封端的磷酸化肽衍生物上，得到了可以实现在肿瘤细胞膜表面发生原位自组装的Pt(IV)前药，Npx-pp-Pt(IV)。Npx-pp-Pt(IV)在生理环境中溶解性良好，但在肿瘤细胞表面磷酸酶的作用下会失去磷酸基团而原位组装形成超分子组装体，显著提高药物在肿瘤部位的富集，增加肿瘤细胞对药物的摄取。摄取进入肿瘤细胞的四价铂前药可在肿瘤细胞中高表达的谷胱甘肽（GSH）作用下特异性释放顺铂，杀伤肿瘤细胞。由于磷酸化的肽衍生物采用萘普生作为封端，Npx-pp-Pt(IV)对介导顺铂耐药的环氧合酶-2的表达以及核因子-κB通路的激活具有双重抑制作用，可协同逆转顺铂耐药。顺铂对普通Hela细胞的半数抑制浓度（IC50）为5.92 μM, 而Npx-pp-Pt(IV)对顺铂耐药Hela细胞的IC50为5.33 μM, 完全逆转了耐顺铂Hela细胞对顺铂的耐药性。磷酸酶响应原位自组装以及GSH响应药物释放是该四价铂前药发挥作用的前提，也为降低该四价铂前药对正常组织的毒副作用提供了双保险，为其应用于临床奠定了良好的基础。这种酶响应的原位自组装前药策略可同时实现药物在肿瘤部位的多富集、易内化以及协同增效，是对抗耐药肿瘤的有效方法，具有广阔的发展前景。

中国医学科学院放射医学研究所刘鉴峰为该论文的通讯作者，博士研究生王倩以及副研究员肖萌为论文的共同第一作者。该工作得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2016-I2M-3-022)，国家自然科学基金（81971733, 81722026）、天津市杰出青年科学基金（18JCJQJC47300）及中央级公益性科研院所基本科研业务费(2018PT35031)等项目的支持。

文图|放射所