近日，Nature Communications在线发表了我校医学院?整合医学学院胡刚教授团队的最新研究成果Pyridoxine induces glutathione synthesis via PKM2-mediated Nrf2 transactivation and confers neuroprotection。该文的第一作者为医学院?整合医学学院青年教师伟尧博士，研究工作获得国家自然科学基金青年基金项目（No.81703491）、国家自然科学基金重点项目（No.81630099）和国家自然科学基金重大项目（No.81991523）等项目的资助。

谷胱甘肽（glutathione, GSH）作为细胞内一种重要的抗氧化物质，能够保护神经元免受氧化应激损伤。在正常机体内，GSH水平主要受两个合成关键酶，即谷氨酸-半胱氨酸连接酶（Glutamate-cysteine ligase catalytic subunit，Gclc）和谷氨酸-半胱氨酸连接酶修饰亚基（Glutamate-cysteine ligase modifier subunit，Gclm）的调节。在帕金森（Parkinson’s disease, PD）患者脑内普遍存在谷胱甘肽水平的降低，导致神经元抗氧化损伤能力减弱，加剧PD的病理进程。因此，亟待阐明脑内谷胱甘肽水平下降的分子病理机制，并通过外源性药物以恢复脑内谷胱甘肽水平，为临床治疗学的突破和研发理想的治疗新药提供新的靶标。

胡刚教授团队首次报道了星形胶质细胞多巴胺D2受体（Dopamine D2 receptor，Drd2）激活后促进GSH合成的具体分子机制，并发现小分子化合物吡哆醇（Pyridoxine）可促进星形胶质细胞谷胱甘肽的合成，发挥神经保护作用。星形胶质细胞Drd2激动后，通过下游非经典G蛋白β-arrestin2信号通路，直接结合并二聚化M2型丙酮酸激酶（PKM2），后者作为转录共激活因子增强Nrf2的转录活性，导致Nrf2与Gclc、Gclm基因启动子结合能力增强，最终促进GSH合成（图1）。进一步通过对源于天然产物的小分子库的筛选，胡刚教授团队最终找到了一种能促进GSH合成小分子化合物吡哆醇，后者能二聚化PKM2从而促进其对Nrf2的转录激活作用，进而提高脑内GSH的水平，发挥神经保护作用。

图1

论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-020-14788-x