21世纪以来，全球不孕不育发病率逐年升高，已影响10%-15%的育龄夫妇。WHO将不孕不育与心血管疾病、肿瘤列为当今影响人类生活和健康的三大主要疾病。作为导致男性不育的重要因素，精子质量下降常表现为少精子症、弱精子症、畸精子症或者多种组合形式。精子鞭毛多发形态异常（MMAF）是一类严重的弱畸精子症，由于短尾、卷尾、无尾、折尾及不规则尾等精子鞭毛的多种畸形导致精子活动能力和受精能力严重下降。

复旦大学附属妇产科医院、遗传工程国家重点实验室的张锋教授团队是目前国际上研究弱畸精子症的主要团队之一。该团队前期与国内外同行合作报道了多个导致MMAF的致病基因；例如，精子鞭毛轴丝相关基因CFAP43、CFAP44和CFAP65，纤毛和鞭毛组装过程中的蛋白转运相关基因CFAP69、TTC21A和TTC29，以及精子中心体相关基因DZIP1等。然而，由于精子结构复杂，涉及的基因种类繁多，目前，仍有30%-40%的MMAF 患者遗传病因尚未明确。因此，MMAF的遗传学病因和致病机理研究成为国际生殖医学的热点研究领域。

2020年8月12日，复旦大学张锋教授团队和安徽医科大学曹云霞教授团队以长文形式在学术期刊《美国人类遗传学杂志》（The American Journal of Human Genetics）上发表题为《CFAP58基因双等位突变导致弱畸精子症》（“Bi-allelic Loss-of-function Variants in CFAP58 Cause Flagellar Axoneme and Mitochondrial Sheath Defects and Asthenoteratospermia in Humans and Mice”）的研究论文。该研究通过对90例汉族男性MMAF患者进行了全外显子测序和遗传学分析，发现了5例（5.6%）MMAF患者携带有CFAP58基因的双等位突变。研究者利用透射电镜技术和多种分子生物学实验发现，CFAP58基因突变患者由于精子尾部轴丝组装显著异常和中段线粒体鞘发育异常而导致精子运动功能障碍和畸形，从而引起男性不育（图1）。

图1. CFAP58基因突变通过精子尾部轴丝组装异常和线粒体鞘发育异常而导致MMAF

为了进一步检测CFAP58蛋白在小鼠精子鞭毛发生过程中的作用，研究者利用CRISPR-Cas9技术构建了Cfap58基因敲除小鼠模型。小鼠相关表型分析发现，Cfap58基因敲除雄性小鼠完全不育，精子活力几乎为零，精子尾部同样表现为短位、卷尾等典型的畸形形态（图2）。因此，该研究充分证明了CFAP58基因突变是导致弱畸精子症的又一致病因素。

图2. Cfap58基因敲除小鼠表现典型的MMAF表型

张锋教授与安徽医科大学曹云霞教授为该论文的共同通讯作者。复旦大学的刘春雨博士为该论文的共同第一作者。该研究得到了国家杰出青年科学基金项目、国家自然科学基金创新研究群体项目、上海市重中之重临床医学中心、上海市市级科技重大专项“国际人类表型组计划（一期）”等课题的支持。