【医学与健康科技创新工程进展快报  第63期】
病原生物学研究所杨威团队揭示
寨卡病毒致病新机制

   2019年10月23日，中国医学科学院病原生物学研究所杨威团队在《Science Advances》杂志在线发表了标题为“ Zika  virus  degrades  the  ω-3  fatty  acid  transporter   Mfsd2a in brain microvascular endothelial cells and impairs lipid homeostasis”的文章，揭示了寨卡病毒（ZIKV）通过降解孤儿转运体 Mfsd2a （ Major  facilitator  superfamily   domain-containing protein ）并减少二十二碳六烯酸（ Docosahexaenoic Acid, DHA ）的摄入而影响脑部脂质微环境，从全新的角度进一步阐释了ZIKV的致病机制。

   胚胎期大脑发育所依赖的营养物质和重要成分通过血脑屏障转运入脑。DHA作为一种重要的ω-3 脂肪酸，对胎儿大脑的发育和认知功能的完善必不可少。DHA 进入大脑的主要途径是与 LPC 酯化形成 LPC-DHA，通过特异性表达于微血管内皮细胞上的 Mfsd2a 转运。人类 Mfsd2a 的功能缺失性突变会导致致死性小头畸形综合征；此外，在小鼠体内敲除 Mfsd2a 基因后会导致血脑屏障渗漏，LPC-DHA 吸收降低，造成认知缺陷并导致小头畸形。

   鉴于Mfsd2a在胚胎脑部发育过程中的重要作用，研究人员首先分析了ZIKV感染原代人脑微血管内皮细胞（hBMECs）以及感染新生小鼠脑以后对Mfsd2a表达水平的影响，发现ZIKV感染可以在体内和体外特异性地降低Mfsd2a的蛋白水平，但并不影响Mfsd2a的mRNA水平（图1）。进一步分析发现，在ZIKV编码的病毒蛋白中，包膜E蛋白以泛素-蛋白酶体依赖的途径降解Mfsd2a 蛋白，单纯地过表达ZIKV E蛋白即可以较高的效率降解Mfsd2a，而其他黄病毒科成员的E蛋白不具备此特征。

   随着ZIKV感染或过表达E蛋白所导致的Mfsd2a蛋白的降解，细胞对DHA的转运功能减弱甚至完全丧失，进而破坏了微血管内皮细胞和小鼠大脑内的脂质稳态。基于此发现，研究人员给早期感染ZIKV的小鼠补充 DHA 后，能够缓解感染所致的小头畸形表型。这提示补充DHA可能对预防或治疗 由感染ZIKV所致的神经系统症状有着潜在的益处。

   最后，研究人员提出了一种新的ZIKV致病机制模型。在正常发育的胚胎脑组织中，位于脑微血管内皮细胞表面的Mfsd2a将血液中的DHA等ω-3 脂肪酸转运至脑内，促进正常的神经分化、存活以及功能发育。当ZIKV感染脑组织以后，其通过编码的E蛋白特异性地降解了Mfsd2a蛋白，进而导致DHA向脑内转运受阻，而众多研究表明DHA对胚胎时期脑部发育发挥着关键性的作用。

    图1  ZIKV感染降解Mfsd2a影响DHA吸收和脂质稳态的分子机制模式图

   尽管寨卡病毒（ZIKV）被发现已有70年，但2015年下半年以来在南美洲和世界多地造成了广泛流行和致病，世界卫生组织于2016年宣布将ZIKV感染列为全球紧急公共卫生事件，敦促国际社会协调应对。ZIKV是黄病毒科黄病毒属成员，主要通过蚊子传播，其感染后临床特征为发热、皮疹、关节肌肉痛和结膜炎等，也可出现格林–巴利综合征等严重并发症。由于近年来在怀孕期间感染ZIKV增加了胎儿大脑发育异常和新生儿小头畸形（microcephaly）的风险，因此引起了国际社会的广泛关注。目前，市场上还没有批准上市的寨卡疫苗和有针对性的抗病毒药物。全面阐明ZIKV对神经系统的影响特别是引起小头畸形的原因，无疑对指导寨卡热相关疾病的防治具有重要的科学意义。尽管目前人们对ZIKV的致病机制有了一些认识，如病毒拮抗宿主天然免疫和直接感染神经前体细胞诱导细胞凋亡等，但是对于ZIKV影响脑部微血管功能及脑中脂质环境稳态变化的机制等方面还少有报道。该研究成果为阐明 ZIKV 的致病性和发现新的治疗干预靶点提供了理论基础。

   中国医学科学院病原生物学研究所博士研究生周佳和助理研究员迟晓静博士为论文并列第一作者，杨威研究员为通讯作者。论文合作者还有军事科学院军事医学研究院秦成峰研究员和中国医学科学院基础医学研究所石磊研究员，该项研究得到了中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-3-020）、“973”计划和科技重大专项等基金的支持。

论文链接: https://advances.sciencemag.org/content/5/10/eaax7142

（病原生物学研究所）