沈阳药科大学药学院乔明曦教授和陈大为教授研究团队发现通过平衡肿瘤细胞的糖酵解和氧化磷酸化代谢途径可以重塑肿瘤免疫抑制性微环境，从而增强肿瘤细胞对免疫检查点抑制剂PD-L1治疗的响应。相关科研成果“Enhanced response to PD-L1 silencing by modulation of TME via balancing glucose metabolism and robust co-delivery of siRNA/Resveratrol with dual-responsive polyplexes”已发表于国际纳米材料领域权威期刊Biomaterials（IF: 10.317，DOI: 10.1016/j.biomaterials.2021.120711.）。

众所周知，细胞代谢重编程是肿瘤细胞的重要标志之一，因此，肿瘤细胞在有氧条件下的糖酵解代谢已成为调控免疫抑制肿瘤微环境的重要靶点，已有文献报道通过抑制肿瘤细胞糖酵解增强肿瘤免疫治疗的效果。然而，由于肿瘤细胞代谢的复杂性，单纯依靠糖酵解代谢途径的抑制改善免疫抑制性微环境作用十分有限。此外，在肿瘤免疫治疗中发挥重要作用的免疫细胞在活化过程中亦需要借助糖酵解代谢途径提供能量，抑制肿瘤细胞糖酵解的纳米递送系统产生的脱靶效应会直接影响免疫细胞的活化和免疫治疗的效果。因此，如何调控肿瘤细胞的糖代谢，重塑肿瘤免疫抑制性微环境成为该研究领域的难题。

本文借助研究团队在智能响应聚合物设计方面取得的前期进展(Biomaterials,2018,162:47-59. ACS Appl Mater Interfaces. 2019,11:16296-16310; Biomaterials. 2014, 35:9877-9887)，利用一种基于聚组氨酸和二硫键的pH/还原性双敏感共聚物同步递送PD-L1siRNA和白藜芦醇。该递送系统借助聚组氨酸与siRNA分子间非共价作用力辅助阳离子静电作用力压缩siRNA，减少稳定压缩siRNA所需的静电作用力，有效地克服了siRNA在靶细胞内因过于稳定、无法高效解离的技术瓶颈。同时，通过递送白藜芦醇抑制肿瘤细胞的糖酵解代谢和增强细胞氧化磷酸化代谢，降低糖酵解产物乳酸的生成和肿瘤微环境的酸性，减少微环境中葡萄糖的消耗，并显著增加了肿瘤微环境中抗肿瘤免疫细胞的数量，降低了促肿瘤免疫细胞的数量。本研究通过通过平衡肿瘤细胞糖酵解和氧化磷酸化代谢途径改善免疫抑制性微环境，为通过调控细胞代谢途径增强PD-L1免疫治疗的效果提供了一种新的研究思路和依据。

该文章第一作者为沈阳药科大学博士研究生贾莉，通讯作者为沈阳药科大学药学院乔明曦教授和陈大为教授。该研究得到了国家自然科学基金、沈阳市中青年科技创新人才支持计划和沈阳药科大学中青年教师事业发展支持计划（ZQN2014A03）的资助。

论文连接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2021.120711