近日，我校附属岳阳中西医结合医院肾内科副主任医师顾向晨以共同第一作者身份(Xiangchen Gu，Hongliu Yang，Xin Sheng )与宾夕法尼亚大学教授Katalin Susztak（通讯作者）在Science子刊Science Translational Medicine发表研究论文Kidney disease genetic risk variants alter lysosomal beta-mannosidase（MANBA）expression and disease severity。

慢性肾脏病（CKD）是一种严重威胁人类健康和生命的常见病，该病的患病率已达10%。全基因组关联研究（GWAS）目前确定了数百个单核苷酸多态（SNP）与肾功能相关，但是这些SNP与致病基因的相关性及具体致病机理仍未阐明。

研究者们通过前期GWAS-eQTL（表达数量性状基因座）集成共定位分析发现MANBA是导致慢性肾脏病的致病基因，CKD风险基因变异者MANBA表达量下降。收集40963名受试者外显子组测序结果及临床数据进行全性状组关联分析（Phewas）发现，MANBA杂合子功能丧失受试者终末期肾病发病率明显增高。

研究人员发现MANBA是高度表达于肾小管上皮细胞溶酶体的一种酶。深度表型分析显示携带慢性肾脏病SNP的人群和MANBA基因敲除的小鼠中均出现溶酶体功能和结构改变。

纯合子和杂合子MANBA基因敲除小鼠构建顺铂和叶酸肾损伤模型，可观察到肾纤维化加重。机制研究表明MANBA基因敲除可影响肾小管上皮细胞的内吞及自噬功能，促进炎性体活化，加重肾小管损伤，最终导致肾纤维化的发生和发展。

该研究证实MANBA功能缺失与人类慢性肾脏病风险和严重程度相关，同时证明肾小管溶酶体系统在慢性肾脏病发展中具有重要作用。MANBA基因是继UMOD和DAB2之后第三个明确发现的肾脏疾病的风险基因。

该篇研究成果也得到了Nature Reviews Nephrology报道，认为该研究清晰地阐明GWAS/SNP与致病基因的关系，为进一步治疗慢性肾脏病指明了研究方向。（岳阳中西医结合医院）