2020年3月19日，河南大学生命科学学院王彦明教授课题组及合作者在肿瘤转移领域取得重要进展，在国际上首次揭示组蛋白瓜氨酸化可在肿瘤细胞中解聚染色体并导致细胞外染色质丝的形成。而催化瓜氨酸化并在肿瘤组织中高表达的蛋白质肽基精氨酸脱氨酶4(PAD4)对促进肿瘤生长及转移发挥着重要作用。该研究成果以“Endogenous PAD4 in Breast Cancer Cells Mediates Cancer Extracellular Chromatin Network Formation and Promotes Lung Metastasis”为题，以全文形式在《Molecular Cancer Research》杂志在线发表(DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-19-0018)。王彦明教授为本文通讯作者，宾夕法尼亚州立大学是第一作者单位，河南大学是通讯作者单位。

PAD4是一种表观遗传学修饰酶，可以将组蛋白上的若干精氨酸位点转化为瓜氨酸。之前的研究中表明PAD4在嗜中性粒细胞（一种免疫细胞）中高度表达。该细胞中的瓜氨酸化修饰可介导染色体DNA压缩组装的组蛋白放松解聚。通过调节染色体DNA致密化的程度，PAD4在嗜中性粒细胞中可形成主要成份为DNA和组蛋白的细胞外染色质网，称为中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）。NETs的正常作用是捕获入侵的微生物，但之后的研究表明中性粒细胞释放的NETs也能促进癌症转移。另外，其它研究也表明PAD4在巨噬细胞和嗜酸性粒细胞的高表达也足以导致中性粒细胞以外的细胞形成类似的结构。

乳腺癌是女性癌症相关死亡的一个首要原因。转移性乳腺癌患者有很高的死亡风险。在肿瘤领域，PAD4也被发现在各种类型的恶性肿瘤细胞中表达较高；然而，PAD4在乳腺癌细胞中的作用知之甚少。该研究旨在了解乳腺癌细胞中PAD4的表达是否会影响癌症生物学，如肿瘤生长和转移。”

该研究首先利用肿瘤数据库Oncomine对PAD4在人乳腺癌组织中的基因表达情况进行了分析。结果显示，人类乳腺癌细胞比正常细胞更有可能具有高表达的PAD4水平。与此相一致的是，一种名为4T1的小鼠乳腺癌细胞株的PAD4水平远远高于其他癌症类型的细胞株。由于已知PAD4在染色体DNA解聚和NETs形成中的作用，团队研究了PAD4在乳腺癌细胞中的表达如何影响染色质的结构。他们发现，激活4T1细胞中的PAD4会导致组蛋白的修饰和细胞外染色质丝的释放进而形成蓬松的网状结构，作者称之为癌细胞外染色质网络(CECNs)。进一步的实验证明，无论是在细胞培养还是肿瘤移植的小鼠中，CECNs的形成都需要PAD4。肺是4T1肿瘤常见的转移部位。通过分析不同PAD4基因型移植肿瘤的生长和转移，作者观察到表达PAD4的肿瘤在小鼠中生长明显加快，肺转移明显增多。而通过CRSPR/Cas9敲除PAD4后的肿瘤细胞却生长与转移减缓。通过细致的机理分析，作者发现PAD4在癌细胞到达肺部后促进了转移性肿瘤的生长。该结果将有助于研究人员开发针对这一过程的药物。

这项研究由河南大学、宾州州立大学（PSU）和美国国立卫生研究院/国家癌症研究所资助（NIH/NCI）。其他参与此项研究的河南大学人员包括王彦明课题组博士生刘征及姚焕玲。

上述工作也获得了国外新闻媒体的报道，其中包括American Association for Cancer Research、fiercebiotech、和business-standard。

论文链接:https://mcr.aacrjournals.org/content/early/2020/03/13/1541-7786.MCR-19-0018

相关媒体链接：

https://www.aacr.org/about-the-aacr/newsroom/news-releases/a-protein-that-helps-trap-bacteria-may-contribute-to-metastasis-in-a-mouse-model-of-breast-cancer/

https://www.fiercebiotech.com/research/how-a-bacteria-trapping-protein-may-aggravate-breast-cancer

https://www.business-standard.com/article/news-ani/study-reveals-protein-that-helps-trap-bacteria-may-contribute-to-metastasis-in-breast-cancer-120031900865_1.html