石杉碱甲(Huperzine A, Hup A)是一种高效、可逆、高选择性的乙酰胆碱酯酶抑制剂，是临床上治疗阿尔茨海默症的有效药物之一。但Hup A在原植物中含量低、蛇足石杉植株矮小、生长缓慢，Hup A化学合成路线复杂、立体选择性合成难度大。为了阐明Hup A的生物合成途径并利用合成生物学的方法解决Hup A的药源瓶颈问题，中药学院中药现代研究中心屠鹏飞、史社坡等与日本东京大学、日本富山大学合作，利用转录组测序结合代谢组分析，从产Hup A植物蛇足石杉和柳杉叶马尾杉中成功克隆鉴定了2个新颖聚酮合酶HsPKS4、PcPKS1，发现两者均可以高效催化两分子丙二酰辅酶A缩合生成1,3-丙酮二羧酸（1），阐明了HupA生物合成关键中间体Pelletierine（3）是由1,3-丙酮二羧酸（1）与Δ1-piperideine经自发的Mannich缩合并脱羧后形成。该研究首次阐明了HupA关键生物合成前体Pelletierine（3）的形成机理，在HupA以及相关石松类生物碱的生物合成机制研究方面取得突破，相关关键催化酶的克隆鉴定也为利用合成生物学的方法解决HupA药源问题提供重要的基因元件。

　　相关研究结果以“Deciphering the Biosynthetic Mechanism of Pelletierine in LycopodiumAlkaloid Biosynthesis”为题在线发表于自然指数期刊 Organic Letters , 2020, http://dx.doi.org/10.1021/acs.orglett.0c03339。青年教师王娟博士、在读博士研究生张泽坤为本论文的共同第一作者，屠鹏飞教授、史社坡研究员、东京大学的Ikuro Abe教授（北京中医药大学客座教授）以及富山大学的Hiroyuki Morita教授为论文共同通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金面上项目（81773842、81573312）和科技部重大专项（2018ZX09711001-006）的经费支持。

　　（中药学院）